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Was ist Multiple Sklerose?


Die Multiple Sklerose (MS) zählt zu den chronisch-entzündlichen Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS), betrifft also Gehirn und Rückenmark. Erfahrungsgemäß sorgt die Bezeichnung "entzündlich" immer wieder für Verwirrung, weil man sich darunter auch einen infektiösen, also z.B. durch Viren oder Bakterien verursachten Prozess vorstellen könnte. Dies ist hier aber nicht der Fall: die Multiple Sklerose ist immunvermittelt; das heißt, dass fehlgesteuerte körpereigene Immunzellen Teile des eigenen Nervensystems angreifen und schädigen. Man nimmt an, dass sie im ZNS ein Ziel (Antigen) wiedererkennen, auf das sie zuvor in der Peripherie des Körpers sensibilisiert worden waren. Es handelt sich bei der MS also um eine Autoimmunerkrankung. Die Ursache der Erkrankung ist äußerst komplex und nur in Teilen bekannt, zur Entstehung tragen eine genetische Veranlagung und Umweltfaktoren bei.
Die Multiple Sklerose manifestiert sich meist (aber natürlich nicht ausschließlich) im jungen und mittleren Erwachsenenalter und betrifft deutlich mehr Frauen als Männer. Weltweit sind etwa 2 Millionen Menschen, in Deutschland etwa 120.000 Personen betroffen.

Verlauf der Multiplen Sklerose :

Die Erkrankung verläuft selten von Beginn an mit einer schleichenden, stetigen Zunahmein an neurologischer Behinderung (primär-progredienter Typ), in aller Regel aber (nämlich bei etwa 85% der Patienten) über Jahre als schubförmige Multiple Sklerose. Dies bedeutet, dass in ganz variablen Zeitabständen unterschiedliche neurologische Symptome (als "Schub") auftreten, denen eine entsprechend lokalisierte, regional begrenzte ("herdförmige") Entzündungsaktivität in Gehirn oder Rückenmark zu Grunde liegt. Die spezifische Symptomatik eines Schubes hängt dabei von der Lokalisation des Entzündungsherdes ab - deswegen ist ja auch die Symptomatik der Multiplen Sklerose so variabel und vielgestaltig. Häufig kommen beispielsweise Sehnerventzündungen, Gefühlsstörungen, Muskellähmungen, aber auch Gangstörungen, Schwindel oder Doppelbilder vor.
Aus historischen Untersuchungen weiß man, dass die Multiple Sklerose unbehandelt nach einer gewissen Zeit vom schubförmigen Verlauf in die Phase der sekundär-progredienten MS übergeht: nach rund 20 Jahren war dies bei etwa 2/3 der damals (aufgrund fehlender Therapiemöglichkeiten noch unbehandelten) Betroffenen der Fall. Die sekundäre Progredienz geht nun mit einer allmählichen Zunahme neurologischer Beeinträchtigungen und damit einer ansteigenden Behinderung einher. Manchmal treten noch uuml;berlagernde Schüben auf, die Zahl der Schübe nimmt aber im Zeitverlauf ab.
Dieser Ablauf verleiht der Multiplen Sklerose geradezu zwei Phasen: ein zunächst klar schubförmiger Verlauf (mit zunächst meist vollständiger oder zumindest weitgehender Rückbildung der Symptome) geht nach Jahren oder Jahrzehnten in eine allmählich zunehmende Behinderung über. Hieraus ist das therapeutische Ziel abzuleiten, den Übergang in diese zweite (progrediente) Krankheitsphase zu verhindern oder wenigstens so weit wie möglich hinauszuzögern. Dies gelingt nach heutiger Überzeugung am besten, wenn die Therapie möglichst frühzeitig, am besten zum Zeitpunkt der Diagnose, eingeleitet wird, um die Entzündungsaktivität und deren langfrisitge Folgen möglichst konsequent einzudämmen.

Pathologie der Multiplen Sklerose :

Ein entzündlicher Herd entsteht, wenn aktivierte T-Lymphozyten (ein Untertyp der weißen Blutkörperchen) und weitere Immunzellen aus dem Blut in das zentrale Nervensystem einwandern (was normalerweise durch eine Barriere zwischen Blutgefäßen und Gehirn, die Blut-Hirn-Schranke, verhindert wird), dort eine Struktur als Antigen wiedererkennen und angreifen. Es scheint sich dabei um Bestandteile der Markscheiden zu handeln. Markscheiden sind die fetthaltigen Umhüllungen der Nervenzellfortsätze und werden auch als Myelinschicht bezeichnet. Sie sind für die reibungslose (und vor allem schnelle) Weiterleitung von elektrischen Impulsen unerlässlich, über die Nervenzellen miteinander kommunizieren. Somit wird durch diese Prozesse die Impulsleitung mehr oder weniger ausgeprägt gestört. In den letzten Jahrzehnten hat man allerdings erkannt, dass nicht nur die Myelinschicht, sondern auch die Nervenfaser selbst (das sogenannte Axon) in variablem Ausmaß und bereits früh im Krankheitsverlauf geschädigt werden kann.
Im Verlauf einiger Wochen ist das Gehirn durchaus in der Lage, die beschädigten Markscheiden zumindest inkomplett wieder aufzubauen und damit die Funktion mehr oder weniger vollständig wiederherzustellen - ein Prozess, den man Remyelinisierung nennt. Die Kapazität des Gehirns zur Remyelinisierung nimmt allerdings im Laufe der Erkrankung ab. Sind auch die Axone geschädigt, ist eine Erholung nicht möglich, so dass hierbei das Risiko bleibender neurologischer Defizite deutlich höher ist.
Wie oben bereits erwähnt, nimmt im Verlauf der Erkrankung die Schubaktivität als Ausdruck der entzündlichen Prozesse allmählich ab. Stattdessen treten offenbar degenerative Prozesse in den Vordergrund, die für die zunehmende Behinderung in der Phase der sekundären Progredienz verantwortlich sind.
Insgesamt sind die Vorgänge bei MS sehr vielgestaltig und kompliziert, Im Grunde ist das gesamte Gehirn betroffen: entzündliche Veränderungen und ihre Folgen laufen eben nicht nur in den Herden ab, sondern lassen sich mit aufwändigen Untersuchungsverfahren auch ausgedehnt in der Hirnrinde und im gesamten Marklager nachweisen.br>

Diagnose der Multiplen Sklerose :

Schon immer stützte sich die Diagnose der Multiplen Sklerose auf den Nachweis einer Verteilung der Krankheitszeichen in Raum und Zeit (sogenannte Dissemination). Was bedeutet das? Zeitliche Dissemination bedeutet, dass zu unterschiedlichen Zeitpunkten Symptome auftreten: auf den ersten Schub folgt irgendwann der zweite. Räumliche Dissemination bedeutet, dass diese Symptome aus unterschiedlichen Regionen des ZNS stammen, denn die Lokalisation der Entzündungsherde variiert ja. Letztlich will man damit ausdrücken, dass es sich um eine Erkrankung handelt, die zu unterschiedlichen Zeitpunkten unterschiedliche Bereiche des ZNS betrifft.
Während man früher gezwungen war, auf das Eintreten eines zweiten Schubes zu warten, um die Kriterien der zeitlichen Dissemination zu erfüllen, kann man die Diagnose einer Multiplen Sklerose heute vielfach bereits nach dem Erstereignis stellen - hier kommen die sogenannten McDonald-Kriterien ins Spiel. Sie stützen sich auf die Kernspintomographie und erlauben es, die Diagnose schon aus einer einzigen MRT-Untersuchung abzuleiten, sofern bestimmte Voraussetzungen erfüllt sind. Immer noch müssen allerdings anhand dieser MRT-Untersuchung die klassischen Kriterien der räumlichen und zeitlichen Dissemination der Herde erfüllt werden.
Gleichzeitig gilt es allerdings immer, andere Erkrankungen, die ein ähnliches Bild hervorrufen könnten, auszuschließen (wie etwa eine Neuroborreliose, Kollagenosen und Vaskulitiden, aber auch andere Entmarkungskrankheiten wie eine Neuromyelitis optica). Man stützt sich dabei in der Regel auf spezielle Blutuntersuchungen und vor allem auch auf die Analyse des Nervenwassers (Liquor).

Therapie der Multiplen Sklerose :

Die Multiple Sklerose ist nicht heilbar. Es gibt aber inzwischen eine ganze Reihe von therapeutischen Möglichkeiten für die Langzeitbehandlung der schubförmigen MS. Dabei hat sich die Erkenntnis durchgesetzt, dass es für den langfristigen Verlauf am günstigsten ist, mit der Therapie sehr früh (möglichst bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung) zu beginnen, um die Entzündungsaktivität zu kontrollieren und ein Voranschreiten der Erkrankung zu verhindern oder zu begrenzen. Wir erwarten also (im Idealfall), dass keine weiteren Schübe auftreten, keine Zunahme an Behinderung zu verzeichnen ist und dass die in der MRT sichtbaren Herde sich nicht vergrößern oder an Zahl zunehmen. Da wir auch wissen, dass zu späteren Zeitpunkten, wenn erst einmal ein gewisser Schwellenwert an bleibender Behinderung erreicht ist, die Therapie deutlich weniger gut wirkt und die Erkrankung dann eine schwerer beeinflussbare Eigendynamik entwickelt, wird man heute konsequent auf eine wirksamere Therapie wechseln, falls die bisherige Behandlung sich als nicht ausreichend wirksam erweist.

Bei der Wahl des Medikamentes orientiert man sich also am Krankheitsverlauf. Man unterscheidet nicht mehr, wie früher gebräuchlich, zwischen Basis- und Eskalationstherapien, sondern nach Therapien für eher milde bis moderate Verlaufsformen der Multiplen Sklerose und solchen, die für eine aktive bis hochaktive Krankheitsdynamik in Frage kommen. Welches Medikament für Sie individuell am besten geeignet ist, muss in einem ausführlichen Beratungsgespräch diskutiert und besprochen werden. Im Folgenden kann ich dazu nur einige wenige Hinweise und Anhaltspunkte geben.

Für milde bis moderate Verlaufsformen stehen uns als Medikamente erster Wahl derzeit zur Verfügung:

1. Die Interferone: In dieser Gruppe finden wir Präparate wie Avonex® (Gabe 1x wöchentlich intramuskulär), Betaferon® bzw. das identische Extavia® (jeden zweiten Tag subkutan, also unter die Haut), Rebif® in den Dosierungen 22 µg und 44 µg (2x wöchentlich subkutan) und Plegridy® (1x/14 Tage subkutan). Sie sehen, dass sich diese Präparate in der Häufigkeit der Anwendung unterscheiden. Wir gehen von einer vergleichbaren klinischen Wirksamkeit der verschiedenen Interferonpräparate aus. Dies bedeutet, dass wir mit einer Verminderung des Risikos neuer Schübe um 30-50% rechnen und langfristig ebenfalls eine Verminderung der Behinderungszunahme erwarten können. Ebenso sind günstige Effekte auf MRT-Parameter gut dokumentiert.
Die Interferone sind uns nun seit mehr als 20 Jahren als Therapie der Multiplen Sklerose bekannt und nennenswerte Sicherheitsrisiken sind in diesem Zeitraum nicht deutlich geworden – ein sicherlich wichtiger Aspekt. Hinsichtlich der Verträglichkeit ist hauptsächlich mit grippe-ähnlichen Nebenwirkungen zu rechnen (Kopf- und Gliederschmerzen, Fieber, Schüttelfrost), die meist durch Einnahme von z.B. Ibuprofen gebessert werden und sich im Verlauf der Anwendung häufig verringern. Außerdem muss gelegentlich mit Hautreaktionen an der Injektionsstelle (meist im Sinne von Rötungen) gerechnet werden.

2. Glatirameracetat: Das Präparat Copaxone® enthält Glatirameracetat und ist uns ebenfalls schon aus langjährigem Einsatz bestens vertraut. Auch bei Glatirameracetat wissen wir, dass es keine Bedenken hinsichtlich der Sicherheit gibt. Die grippe-ähnlichen Nebenwirkungen der Interferone treten nicht auf, allerdings muss etwas häufiger mit Hautreaktionen gerechnet werden.
Glatirameracetat wird 3x/Woche angewendet und subkutan gespritzt.
Auch Glatirameracetat verringert die Zahl der Schübe um rund 30%. Die Erfahrungen aus Langzeitstudien zeigen außerdem, dass wie bei den Interferonen günstige Effekte auf die Behinderungsprogression ausgeübt werden.

In Studien, in denen Interferone mit Glatirameracetat direkt verglichen wurden, zeigte sich bezüglich klinischer Endpunkte keine relevante Differenz.

Inzwischen sind auch Tablettentherapien für dei Behandlung der Multiplen Sklerose verfügbar:

3. Teriflunomid: Im Handel als Aubagio®. Die Muttersubstanz Leflunomid wird seit langem in der Rheumatherapie benutzt. Zur Behandlung der MS wird eine Tablette täglich mit 14 mg eingenommen. Die Wirksamkeit wurde in großen Studien belegt (TEMSO, TOWER). Hiernach kommt es zu einer Verminderung der Schubrate um bis zu 36% und der Behinderungszunahme um rund 30%. Nebenwirkungen sind in der Regel mild bis mäßig und vorübergehend. Es kann (in Studien bei bis zu 18% der Teilnehmer) zu Magen-Darm-Erscheinungen (Übelkeit, Durchfall) kommen, in etwa 13% zu einer vorübergehenden Haarausdünnung (vergleichbar mit derjenigen, die manche Frauen in der Schwangerschaft erleben). Sicherheitsaspekte: Da in 14% der Studienteilnehmer Leberwerterhöhungen beobachtet wurden, sind in Europa während der ersten sechs Behandlungsmonate 14-tägige Kontrollen der Leberwerte vorgeschrieben. Eine sichere Schwangerschaftsverhütung ist notwendig; bei ungeplanter Schwangerschaftr muss das Medikament ausgewaschen werden.

4. Dimethylfumarat: Im Handel als Tecfidera®. Fumarate waren bislang in der Therapie der Schuppenflechte (Psoriasis) eingesetzt worden. Zugelassen ist die Therapie mit 2 x 240 mg, wobei zu Beginn über (typischerweise eine Woche lang) mit einer niedrigeren Dosis von 2 x 120 mg begonnen wird. Auch diese Substanz stützt sich natürlich auf große Zulassungsstudien (DEFINE, CONFIRM), in denen eine Verringerung der Schubrate um etwa 50% und in einer Studie eine Verzögerung der Behinderungsprogression gesehen wurden.
Zu den häufigeren Nebenwirkungen zählen Magen-Darm-Symptome (Übelkeit, Durchfall, Leibschmerzen) in bis zu 14% und einschießende Gesichtsröte (flush) in etwas mehr als 30%, wobei Häufigkeit und Intensität im Verlauf der ersten Wochen nachlassen. Des Weiteren sind regelmäßige Kontrollen von Blutbild und Leberwerten in dreimonatigen Abständen vorgeschrieben (wobei aktuelle Empfehlungen für das erste Jahr der Behandlung ein achtwöchiges Intervall empfehlen).

Für die Therapie aktiver Verlaufsformen stehen folgende Optionen zur Verfügung:

1. Fingolimod: Handelsname Gilenya®. Die Behandlung erfolgt mit einer Kapsel zu 0.5 mg täglich. Fingolimod bindet an Sphingosin-1-Phosphat- (S1P-) Rezeptoren und vermittelt seine immunmodulatorischen Effekte zumindest partiell, indem Lymphozyten in den Lymphknoten zurückgehalten werden, so dass sich deren Anzahl im zirkulierenden Blut vermindert. So können weniger dieser Immun- und Abwehrzellen in das zentrale Nervensystem einwandern. Es werden aber auch direkte Effekte im ZNS vermutet. In den großen Zulassungsstudien zeigte sich eine Risikoverminderung für die jährliche Schubrate von mehr als 50% gegenüber Placebo (FREEDOMS-Studie) bzw. gegenüber Interferon-Beta 1a (TRANSFORMS-Studie), womit erstmals eine Überlegenheit gegenüber einer Basistherapie nachgewiesen worden war. Ebenso konnten günstige Effekte auf die Zunahme an Behinderung und auf zahlreiche MRT-Parameter demonstriert werden. Monitoring: Die Zahl zirkulierender Lymphozyten sinkt (entsprechend dem Wirkmechanismus) auf 20-30% des Ausgangswertes. Somit muss das Blutbild regelmäßig (d.h. in Abständen von drei Monaten, bei Bedarf engmaschiger) kontrolliert werden, um einen zu ausgeprägten Abfall nicht zu übersehen. Obwohl in den Studien kein erhöhtes Infektrisiko aufgefallen war, sollen Patienten unter Einnahme von Fingolimod auftretende Infekte aufmerksam beobachten und dem behandelnden Arzt mitteilen. Vor Beginn der Therapie muss eine bestehende Immunität gegenüber dem Varizella-Zoster-Virus durch Blutuntersuchung nachgewiesen werden, um eine (dann potentiell schwerer verlaufende) Neuinfektion zu vermeiden. Auch die Leberwerte werden regelmäßig bestimmt. Fingolimod verursacht nach der Erstagabe eine (in aller Regel symptomlose) Verlangsamung des Herzschlags, die sich bei fortgesetzter Einnahme zurückbildet. Dadurch ist (nur am Tag der ersten Einnahme) eine Überwachung von EKG und Kreislauf (Blutdruck, Puls) vorgeschrieben. Bestimmte Herzerkrankungen schließen die Anwendung von Fingolimod aus. Eine augenärztliche Kontrolle zum Ausschluss eines Ödems an der Netzhaut ist nach drei Monaten erforderlich.

2. Natalizumab: Der Einsatz von Tysabri® kommt für die Therapie der schubförmigen MS bei erwachsenen Patienten mit hoher Krankheitsaktivität in Betracht. Hierunter sind Patienten zu verstehen, die entweder zuvor nicht auf eine andere Behandlung angesprochen haben oder aber die von Beginn an eine rasch fortschreitende Erkrankung erkennen lassen.
Natalizzmab wird als monatliche Infusion mit 300 mg gegeben.
Es handelt es sich um einen monoklonalen Antikörper, der selektiv ein Molekül (alpha4-Integrin) auf der Oberfläche von Lymphozyten blockiert, das für die Bindung an die Gefäßwand erforderlich ist. Durch diese Blockade ist es den Lymphozyten nicht mehr möglich, aus dem Blutgefäß in das ZNS überzutreten. In der maßgeblichen Zulassungsstudie zeigte sich ein deutlich vermindertes Risiko für eine Zunahme an Behinderung und für das Auftreten von Schüben. Ebenso waren die Effekte auf MRT-Parameter günstig.

3. Alemtuzumab: Handelsname Lemtrada®. Die Behandlung wird im ersten Jahr mit fünf Infusionen an aufeinander folgenden Tagen durchgeführt, im zweiten Jahr mit drei Infusionen. Daieser monoklonale Antikörper löst einen ausgeprägten Abfall der B- und T-Lymphozyten im zirkulierenden Blut aus und hat gezeigt, dass im Vergleich zu einem Interferon die Schubfrequenz um die Hälfte verringert und auch das Fortschreiten der Behinderung verzögert wird. Verpflichtend ist ein zuverlässiges fünfjähriges monatliches Monitoring zur Überwachung der sicherheitsrelevanten Blut- und Urinbefunde.

Dr. B. Kukowski, Göttingen
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